ΠΑΡΑΣΚΕΥΗ, 1 Μαρτίου 2013 (MedPage Today) - Η Zoey Penny είναι 42 μηνών. Μπορεί να μην φτάσει στο 13. Έχει σύνδρομο Hutchinson-Gilford progeria, σύντομα progeria. Αυξάνει γρήγορα τα παιδιά. Τα παιδιά κάτω των 10 ετών μπορεί να έχουν αρτηρίες ηλικίας 60 ετών
Τα παιδιά με progeria εμφανίζονται υγιή κατά τη γέννηση και η γνωστική τους ανάπτυξη είναι φυσιολογική, αλλά τα πρώτα 2 χρόνια της ζωής εμφανίζονται φυσικές εκδηλώσεις της νόσου - κακή ανάπτυξη (τα άτομα με πλήρη ανάπτυξη φθάνουν μόλις 26 έως 33 λίβρες), σκλήρυνση του δέρματος, αρθροπλαστικές, απώλεια σωματικού λίπους, οδοντικές ανωμαλίες, αλωπεκία, σκελετική δυσπλασία και αρτηριοσκλήρωση. Σχεδόν όλα τα προσβεβλημένα παιδιά τελικά πεθαίνουν από MI ή εγκεφαλικό επεισόδιο.
Δεν υπάρχουν γνωστές θεραπείες. Ωστόσο, τα πρόσφατα αναφερμένα αποτελέσματα μιας μελέτης φάσης ΙΙ σχετικά με το φάρμακο υποδηλώνουν ότι είναι πιθανό να διευκολυνθούν ορισμένες από τις επιπτώσεις αυτής της σπάνιας ασθένειας, η οποία έχει ως αποτέλεσμα θάνατο σε μέση ηλικία 13 ετών. Ωστόσο, η τελική κλινική επίδραση του φαρμάκου είναι ακόμη ασαφής.
Η μελέτη περιελάμβανε το lonafarnib, έναν αναλυτικό αναστολέα φαρνεσυλοτρανσφεράσης (FTI) που στοχεύει στην οδό που οδηγεί στη συσσώρευση μιας μεταλλαγμένης πρωτεΐνης που ονομάζεται progerin στα κύτταρα των ασθενών με progeria. Η διετής θεραπεία οδήγησε σε ευεργετικές αλλαγές στο βάρος, τη δομή των οστών, την ακοή και την αρτηριακή δυσκαμψία. Και τα 25 παιδιά που ολοκλήρωσαν τη δοκιμή βελτιώθηκαν σε τουλάχιστον μία από αυτές τις περιοχές.
Ωστόσο, πολλά μέτρα δεν βελτιώθηκαν και παραμένει να δούμε αν οι αλλαγές θα οδηγήσουν σε παρατεταμένη επιβίωση, η οποία δεν θα μπορούσε να εκτιμηθεί σε μια τέτοια σύμφωνα με τη Leslie Gordon, MD, MPH, του Νοσοκομείου Παιδιών της Βοστόνης και της Ιατρικής Σχολής του Χάρβαρντ, επικεφαλής της έκθεσης που δημοσιεύθηκε στο περιοδικό Πρακτικά της Εθνικής Ακαδημίας Επιστημών το Σεπτέμβριο .
"Συνεπώς, σίγουρα συνεχίζουμε να δουλεύουμε για μας", είπε σε μια συνέντευξη με το MedPage Today .
Αλλά, πρόσθεσε, «το εκπληκτικό είναι ότι βρίσκουμε κάτι που κάνει αλλά δεν πρόκειται για θεραπεία και πρέπει να συνεχίσουμε να ψάχνουμε για περισσότερες θεραπείες μέχρι να βρούμε μια θεραπεία. "
Τι είναι η Progeria;
Η Progeria, που συμβαίνει σε ένα από κάθε 4 έως 8 εκατομμύρια γεννήσεις, χαρακτηρίζεται από ταχεία γήρανση μεταξύ των παιδιών που έχουν προσβληθεί. Η νόσος μοιάζει με τη φυσιολογική γήρανση σε μερικούς - αλλά όχι όλους - τρόπους, δήλωσε ο Γκόρντον, ο οποίος κατέχει επίσης θέσεις στο Brown University και το Children's Hospital Hasbro στο Providence, RI
Από τον περασμένο Νοέμβριο, η κλασική μορφή του progeria, αν και εκτιμάται ότι 200 με 250 παιδιά παγκοσμίως έχουν την ασθένεια ανά πάσα στιγμή, σύμφωνα με το Ίδρυμα Ερευνών Progeria (PRG). Ο Γκόρντον ίδρυσε το PRF το 1 με τον σύζυγό του Scott Berns, MD, MPH, παιδίατρο ιατρού έκτακτης ανάγκης και μέλος της σχολής στο Πανεπιστήμιο του Μπράουν, αφού ο γιος τους, Sam, είχε διαγνωσθεί με την ασθένεια.
Η Zoey Penny παρουσίασε για πρώτη φορά σημάδια της νόσου - - σκληρότητα στην κοιλιά της - όταν ήταν μόλις 5 εβδομάδων. Ο παιδίατρος και οι γονείς του Zoey - η Laura και ο Ian Penny - δεν το σκέφτηκαν πολύ, αλλά 3 εβδομάδες αργότερα ο Zoey προσγειώθηκε στην αίθουσα έκτακτης ανάγκης στο νοσοκομείο της Νέας Υόρκης-Πρεσβυτεριανής, λόγω διόγκωσης στα πόδια της. Ο παιδίατρος υποψιάζεται νεφρική ανεπάρκεια ή ηπατική ανεπάρκεια
Οι αρχικές εξετάσεις επέστρεψαν αρνητικές για ένα οξύ πρόβλημα και μέσα στους επόμενους 2 έως 3 μήνες ο Zoey υπέστη πολυάριθμες δοκιμές από μια σειρά ειδικών. Όταν ο Zoey ήταν 5 μηνών, η Laura έλαβε μια κλήση από έναν γενετιστή, ο οποίος απέδωσε την διάγνωση και πληροφορίες σχετικά με το μέσο προσδόκιμο ζωής. «Δεν ξέρω, νομίζω ότι φώναξα πολύ [στον γενετιστή] πολλά», είπε σε
MedPage Σήμερα . "Ένιωσα άσχημα μετά, αλλά προφανώς εμείς δημιουργήσαμε." Η οριστική διάγνωση του Zoey επέτρεψε μια ανακάλυψη που έγινε περίπου πριν από μια δεκαετία.
Το 2003, ερευνητές από την Κοινοπραξία Genetics της PRF, συμπεριλαμβανομένου του Gordon και του ανώτερου συγγραφέα Francis Collins , MD, PhD, τώρα διευθυντής του NIH, ανέφερε σε
Φύση ότι είχε εντοπίσει την υποκείμενη αιτία progeria - μία σημειακή μετάλλαξη σημείου στο γονίδιο lamin Α ( LMNA , το οποίο κωδικοποιεί δύο πρωτεΐνες, την προλαμίνη Α και το στρώμα C. Υπό κανονικές συνθήκες, η προλαμίνη Α υποβάλλεται σε επεξεργασία σε ώριμο φύλλο Α, πυρηνική δομική πρωτεΐνη. Σε ασθενείς με progeria, ωστόσο, μια ομάδα φαρνεσυλ λιπιδίων που διασπάται κανονικά κατά τη διάρκεια αυτής της διαδικασίας δεν απομακρύνεται, με αποτέλεσμα την προγεργίνη, μια μεταλλαγμένη φαρνεσυλιωμένη μορφή προλαμίνης Α που προκαλεί πολλά από τα φυσικά σημάδια της νόσου
Δεν υπάρχουν επί του παρόντος εγκεκριμένες θεραπείες για το progeria, αλλά οι ασθενείς - συμπεριλαμβανομένης της Zoey, που ζυγίζει μόλις 16 κιλά - λαμβάνουν καθημερινά πλάσματα ανθρώπινης αυξητικής ορμόνης. Η Zoey έχει επίσης φυσιοθεραπεία δύο φορές την εβδομάδα για να βοηθήσει με τη στεγανότητα του δέρματος και των αρθρώσεών της, σύμφωνα με την Laura Penny, της οποίας η οικογένεια ξεκίνησε την ομάδα Zoey, το κεφάλαιο του PRF του Νιού Τζέρσεϋ, λίγο μετά τη διάγνωση της διάγνωσης. Ο παππούς του Zoey, John Marozzi, βρίσκεται στο διοικητικό συμβούλιο του ιδρύματος.
Η ανακάλυψη της μετάλλαξης που προκαλεί την ασθένεια επέτρεψε την έρευνα σε πιθανές θεραπείες για να προχωρήσουμε. Η δοκιμή lonafarnib είναι μια τέτοια οδός έρευνας.
Η προσέγγιση FTI
FTIs όπως το lonafarnib έχουν αναπτυχθεί για τη θεραπεία καρκίνων που προκαλούνται από μεταλλάξεις στο Ras, μια από τις εκατοντάδες πρωτεϊνών που έχουν ομάδα φαρνεσυλ λιπιδίων. Οι ερευνητές της Progeria πίστευαν ότι τα φάρμακα θα μπορούσαν να βοηθήσουν τα παιδιά με την ασθένεια αν μπορούσαν να μειώσουν τα επίπεδα του progerin.
Οι προκλινικές δοκιμές σε κυτταροκαλλιέργειες και μοντέλα ποντικών υποστήριζαν αυτή την ιδέα, καθώς η θεραπεία FTI βελτίωσε καρδιαγγειακά ελαττώματα, ανοργανοποίηση των οστών και βάρος επέκταση της επιβίωσης στα ζώα
Αυτά τα πολλά υποσχόμενα αποτελέσματα έθεσαν τα θεμέλια για τη δοκιμή υπό την ηγεσία της PRF που διεξήγαγε ο Γκόρντον και οι συνεργάτες του στο νοσοκομείο παιδιών της Βοστόνης. Στη δίκη συμμετείχαν 26 παιδιά με την κλασική μορφή του progeria. Ένα παιδί πέθανε 5 μήνες μετά τη δοκιμασία από ένα εγκεφαλικό επεισόδιο. τα τελικά αποτελέσματα ήταν διαθέσιμα για 25 παιδιά, τα οποία αντιπροσώπευαν τα τρία τέταρτα των γνωστών περιπτώσεων (και το 13% των εκτιμώμενων συνολικών περιπτώσεων παγκοσμίως) στην αρχή της μελέτης
Όλα τα παιδιά έλαβαν lonafarnib από του στόματος δύο φορές ημερησίως για τουλάχιστον 2 χρόνια. Δεν υπήρξε ομάδα ελέγχου και τα αποτελέσματα της θεραπείας κάθε παιδιού συγκρίθηκαν με τα προληπτικά μέτρα.
Το κύριο αποτέλεσμα ήταν η μεταβολή του ρυθμού αύξησης του σωματικού βάρους. Εννέα από τα παιδιά είχαν αύξηση κατά περισσότερο από 50% του ετήσιου ρυθμού αύξησης βάρους, η οποία αποδόθηκε στην αυξημένη μυϊκή και οστική μάζα. Ένας άλλος έξι είχε τουλάχιστον 50% μείωση του ρυθμού αύξησης βάρους και 10 παρέμειναν σταθεροί. Όλοι οι ασθενείς, ωστόσο, συνέχισαν να έχουν χαμηλότερο από το φυσιολογικό ρυθμό αύξησης του σωματικού βάρους.
Μερικές δευτερογενείς εξελίξεις - συμπεριλαμβανομένης της αισθητηριακής ακοής, της σκελετικής ακαμψίας, της καλοσυνάτης αρτηρίας και της αρτηριακής δυσκαμψίας - βελτιώθηκαν επίσης.
Ο Gordon σημείωσε ότι κατά την έναρξη της μελέτης, η μέση ταχύτητα παλμικού κύματος (μέτρο αρτηριακής δυσκαμψίας) μεταξύ των παιδιών ήταν συγκρίσιμη με εκείνη που παρατηρήθηκε στα άτομα της δεκαετίας του '60. Μέχρι το τέλος της δοκιμής, ο διάμεσος ήταν πιο κοντά σε εκείνον που παρατηρήθηκε σε άτομα στα 40.
Αλλά αρκετές σημαντικές μεταβλητές - ηλεκτροκαρδιογραφικά και καρωτιδικά ευρήματα υπερήχων, αρθροπλαστικές, οδοντικές ανωμαλίες, χαμηλά επίπεδα λιπώδους ιστού, η αντοχή στην ινσουλίνη και η ανάπτυξη των τριχών δεν άλλαξαν
Ο Gordon αναγνώρισε ότι θα χρειαστεί πιο μακροπρόθεσμη παρακολούθηση για να διαπιστωθεί εάν η θεραπεία με lonafarnib είχε κάποια επίδραση στην επιβίωση
Ωστόσο, τουλάχιστον μία ομάδα ερευνητών, δεν πιστεύει ότι η προσέγγιση της FTI είναι πιθανό να αποφέρει ένα μεγάλο κλινικό όφελος για τους ασθενείς που πάσχουν από υπέρταση.
«Η γενική μας υπόθεση είναι ότι δεν είμαστε απλώς πεπεισμένοι ότι αυτά τα φάρμακα πρόκειται να αποτελέσουν μεγάλο βήμα προς τα εμπρός», στον Stephen Young, MD, του Πανεπιστημίου της Καλιφόρνιας του Λος Άντζελες, ο οποίος συμμετείχε σε ορισμένες από τις προκλινικές έρευνες με τους FTIs και συντάσσει ένα έγγραφο σχετικά με το θέμα σε
Ένα από τα προβλήματα με τη χρήση FTIs είναι ότι επηρεάζουν εκατοντάδες διαφορετικές πρωτεΐνες στο σώμα που έχουν μια ομάδα φαρνεσυλίου λιπιδίου που προστίθεται από τη φαρνεζυλοτρανσφεράση, όχι μόνο την προλαμίνη Α, η Young MedPage Today
. Δεν είναι σαφές ποιες επιδράσεις μπορεί να έχει η έλλειψη εξειδίκευσης. Επιπλέον, οι FTIs δεν είναι πολύ αποτελεσματικές στην αναστολή της πρόσδεσης της ομάδας farnesyl, είπε, προσθέτοντας ότι αν και υπήρξαν στατιστικά σημαντικά αποτελέσματα στις μελέτες των ποντικών, τα ζώα έζησε μόνο δυο μήνες περισσότερο και ακόμα πέθανε από την ασθένεια. «Αυτό δεν είναι πολύ ενθαρρυντικό», είπε ο Young. «Τα φάρμακα δούλεψαν, αλλά δεν δούλεψαν καλά».
Ο ίδιος και οι συνάδελφοί του σημείωσαν στο έγγραφό τους ότι λόγω της έλλειψης ενός διπλού τυφλού σχεδιασμού ή μιας ομάδας ελέγχου, η δίκη της ομάδας του Gordon δεν μπορούσε σαφώς αποδεικνύουν ότι το lonafarnib είχε σημαντικό όφελος
«Πρέπει να υπάρξουν νέες προσεγγίσεις», δήλωσε ο Young.
Άλλες δυνατότητες θεραπείας
Με την υποστήριξη του PRF, η Gordon και οι συνεργάτες της διεξάγουν μια άλλη δοκιμή σε 45 παιδιά - που δοκιμάζουν συνδυασμό λοναφρίνης, πραβαστατίνης και ζολεδρονικού οξέος (Zometa, Reclast). Τα δύο προστιθέμενα ναρκωτικά επηρεάζουν επίσης το μονοπάτι που οδηγεί στη δημιουργία του progerin.
Σήμερα δεν σχεδιάζονται πρόσθετες μελέτες που χρηματοδοτούνται από PRF, αλλά μια ομάδα Γάλλων ερευνητών αξιολογεί τον συνδυασμό πραβαστατίνης και ζολεδρονικού οξέος - αλλά όχι ένα FTI - σε μια μικρή δοκιμή.
Εν τω μεταξύ, η Laura Penny περίμενε την ευκαιρία να πάρει τη Zoey σε κλινική δοκιμή. Ο Gordon δήλωσε ότι η PRF διερευνά διάφορες δυνατότητες για να φέρει περισσότερα παιδιά στο πρόγραμμα κλινικών δοκιμών, συμπεριλαμβανομένου του ενδεχομένως ανοίγματος περισσότερων διαθέσιμων χρόνων στη συνεχιζόμενη δοκιμασία των 45 ασθενών, η οποία έχει κλείσει την εγγραφή.
Υπάρχουν και άλλες δυνατότητες θεραπείας ακόμα στο προκλινικό στάδιο.
Μια μελέτη in vitro που δημοσιεύτηκε τον Ιούνιο του 2011 σε
Science Transferal Medicine
πρότεινε ότι η ραπαμυκίνη - που ονομάζεται επίσης sirolimus (Rapamune) - μπορεί να μειώσει τα επίπεδα της προγεργίνης. Σύμφωνα με μια μελέτη που δημοσιεύτηκε στο Μεταβολισμός των κυττάρων το Δεκέμβριο, η ρεσβερατρόλη - η ένωση ερυθρού οίνου που εξετάζεται για έναν ξενιστή Η γενετική θεραπεία παραμένει μια πιθανότητα, αλλά πιθανότατα όχι στο εγγύς μέλλον, δήλωσε ο Γκόρντον
«Όλα αυτά πρέπει να εξερευνηθούν προκλινικά και πραγματικά να φτάσουν σε ένα σημείο όπου μπορούμε «Όσον αφορά τον Young, η πιο ελπιδοφόρα προσέγγιση έγκειται στη μετατόπιση της παραγωγής της προλαμίνης Α στην άλλη πρωτεΐνη που κωδικοποιείται από το γονίδιο του lamin Α. η οποία διερευνάται από διάφορες ομάδες, προτάθηκε αρχικά από έναν από τους συναδέλφους του στην UCLA, Loren Fong, PhD. «Η ιδέα είναι να αναπτυχθούν στρατηγικές για τον περιορισμό της παραγωγής αυτής της τοξικής πρωτεΐνης και όχι στρατηγικές για την αλλαγή της λιπιδική τροποποίηση της πρωτεΐνης ", δήλωσε ο Young «Υπάρχουν γενετικές ενδείξεις ότι αν απλά μειώσετε την ποσότητα αυτών των πρωτεϊνών κατά μόλις 50%, μπορείτε να εξαλείψετε σχεδόν πλήρως την ασθένεια σε ποντίκια», είπε. "Και έτσι είναι μια αισιόδοξη σημείωση."
Πιθανότητα μιας Θεραπείας
Young είπε επίσης ότι πιστεύει ότι η progeria μπορεί να θεραπευθεί με προσεγγίσεις διαφορετικές από τις FTIs.
Δεν σκέφτηκε πόσο κοντά θα μπορούσε να θεραπεύσει "Μπορώ να φανταστώ ότι θα μπορούσαν να υπάρξουν δοκιμασίες νέων προσεγγίσεων μέσα σε 2 έως 3 χρόνια."
Ο Gordon είπε επίσης ότι σκέφτεται ότι είναι δυνατόν να θεραπεύσει το progeria, έναν στόχο που μπορεί τελικά να επιτευχθεί αν η προσπάθεια "Γνωρίζουμε ποιος είναι ο στόχος μας. Γνωρίζουμε με τι πρέπει να φτάσουμε τώρα και δεν το ήξερα ποτέ πριν ανακαλύψουμε τη γονιδιακή μετάλλαξη και γνωρίζουμε ότι ορισμένες από τις βλάβες είναι πραγματικά αναστρέψιμες και ότι η η ασθένεια μπορεί να ωθηθεί πίσω », δήλωσε ο Γκόρντον, ο γιος του Σάμ είναι τώρα 16.
« Είμαι αρκετά αισιόδοξος ότι αν συνεχίσουμε να εργαζόμαστε απίστευτα σκληρά και να βρούμε τα καλύτερα μυαλά στον κόσμο για να σκεφτούμε τα progeria και να λάβουμε βοήθεια από οι φαρμακευτικές εταιρείες και όλοι οι άνθρωποι που θέλουν να βοηθήσουν αυτά τα παιδιά, θα μπορούσαμε πραγματικά να έρθουμε σε μια θεραπεία », είπε.
Η ομάδα Zoey, ο οργανισμός συλλογικής διαχείρισης που διαχειρίζεται η οικογένεια της Laura Penny, συνέβαλε σε αυτό το αίτιο τα τελευταία χρόνια, αυξάνοντας πάνω από 1 εκατομμύριο δολάρια για PRF μέσω εξορμήσεων γκολφ, πεζοπορίας, spin-a-thons και άλλων εκδηλώσεων. > Και, ενώ η Zoey περιμένει την είσοδο στην επόμενη κλινική δοκιμή και τη δυνατότητα θεραπείας, διατηρεί τη ζωή όπως κάθε άλλο παιδί προσχολικής ηλικίας
«Είναι πολύ έξυπνος και χαρούμενος και παιχνιδιάρικος και ομιλητικός και παλεύει μαζί μου και τα πάντα είναι φυσιολογικό ", δήλωσε η Penny, θέλοντας να είμαστε βέβαιοι ότι συνειδητοποιούμε ότι τα παιδιά με progeria είναι" χαρούμενα και φυσιολογικά παιδιά ".
Πηγή: Progeria: Ελπίδα για τα παιδιά των οποίων τα σώματα είναι πολύ γρήγορα;
